ステアロイル−補酵素ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としての新規な複素環式芳香族化合物

专利摘要:
構造式Ｉの複素環式芳香族化合物はステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤である。本発明の化合物は、循環器疾患；アテローム性動脈硬化症；肥満症；糖尿病；神経疾患；メタボリックシンドローム；インシュリン耐性；癌；肝脂肪変性及び非アルコール性脂肪肝疾患を含む異常な脂質合成及び代謝に関連する病状の予防及び治療に有用である。ＨｅｔＡｒ−Ｗ−Ｘ−Ａｒ（Ｉ）
公开号:JP2011506348A
申请号:JP2010537220
申请日:2008-12-09
公开日:2011-03-03
发明作者:イーマン，ケー． ラムトール，；チュン，；シン リー，；ジャン−フィリップ ルクルール，
申请人:メルク フロスト カナダ リミテツド；
IPC主号:C07D403-04

专利说明:

[0001] 本発明は、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤である新規な複素環式芳香族化合物及び、ＳＣＤ活性により介在される病状又は疾患を抑制、予防及び／又は治療するためのこのような化合物の使用に関する。本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症；肥満症；糖尿病；神経系の疾患；メタボリックシンドローム；インシュリン耐性；癌及び肝脂肪変性のような循環器病を含む異常脂質合成及び代謝の抑制、予防及び治療に有用である。]
背景技術

[0002] ほ乳類において、少なくも３種のクラスの脂肪酸アシル−補酵素Ａ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）が、食餌又はデノボ合成のいずれか由来のモノ−及びポリ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡにおける二重結合生成の任を担っている。デルタ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤｓ）は、モノ不飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡのＣ９−Ｃ１０位におけるシス−二重結合の律速的な形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びろうエステルの生合成における主要な成分であるオレオイル及びパルミトレオイル−ＣｏＡを生じる。（Ｄｏｂｒｚｙｎ ａｎｄ Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。]
[0003] ラット肝臓のミクロソームＳＣＤタンパク質は、１９７４年に最初に分離され、特徴づけられた（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それ以来、いろいろな種由来の多くのほ乳類ＳＣＤ遺伝子がクローニングされ研究された。例えば、ラットから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、Ｔｈｉｅｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）），Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０））；マウスから４種の遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３））；ヒトから２種の遺伝子（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））が同定された。ラット及びマウスにおける脂肪酸代謝におけるＳＣＤｓの関与は１９７０年代から知られている（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。これは、更にａ）ＳＣＤ１遺伝子に自然変異を有するアセビアマウス（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子欠失に由来するＳＣＤ１−ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ，ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２））、及びｃ）レプチンに誘導される体重減少の間のＳＣＤ１発現抑制（Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））の生物学的研究によって支持されている。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的利益は、マウスにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）を用いて証明されている（Ｊｉａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、初代マウス肝細胞において、脂肪酸合成を減少し、脂肪酸の酸化を増加する。ＳＣＤ−ＡＳＯｓによるマウスの処理は、食餌に誘導される肥満症の予防、脂肪過多症の減少、肝腫大、脂肪変性、食後の血漿インシュリン及びグルコース濃度、デノボ脂肪酸合成の減少、脂質合成遺伝子の発現の減少、及び肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費を促進する遺伝子の発現の増加を招く。従って、ＳＣＤの阻害は、肥満症及び関連する代謝障害の治療における新規な治療方針となる。]
[0004] ヒトにおいて、上昇したＳＣＤ活性が、いくつかの一般の疾患経過において直接関係することを支持することを受け入れざるを得ない証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患の患者におけるトリグリセリドの分泌に対する肝臓の脂肪合成の増加がある（Ｄｉｒａｉｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３）；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。脂肪組織内において上昇したＳＣＤ活性は、インシュリン耐性の発生と密接に関連している（Ｓｊｏｇｒｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，５１（２）：３２８−３５（２００７））。食後のデノボ脂肪合成は、肥満症患者において有意に増加する（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。ＳＣＤ遺伝子のノックアウトは、血漿トリグリセリドを減少し、体重を減少し、インシュリン感受性を増大し、肝臓脂質の蓄積を減少することにより、メタボリックシンドロームを改善する（ＭａｃＤｏｎａｌｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４９（１）：２１７−２９（２００７））。高いＳＣＤ活性と、血漿トリグリセリド、肥満度指数、及び血漿ＨＤＬの減少の増加を含む、心血管系リスクプロフィールの増加との間、には顕著な関係がある（Ａｔｔｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性は、ヒトの形質転換細胞の増殖及び生存の制御において重要な役割を果たしている（Ｓｃａｇｌｉａ ａｎｄＩｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。ＳＣＤ−１のＲＮＡ干渉は、ヒト腫瘍細胞の生存を減少させる（Ｍｏｒｇａｎ−Ｌａｐｐｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６７（９）：４３９０−４３９８ （２００７））。]
[0005] 前記アンチセンスオリゴヌクレオチド以外に、ＳＣＤ活性の阻害剤には、非選択的チア脂肪酸基質類似体［Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ ａｎｄ Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３）］、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ ａｎｄ Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の共役長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、全てＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡された国際特許出願公開ＷＯ２００５／０１１６５３；ＷＯ２００５／０１１６５４；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５６；ＷＯ２００５／０１１６５７；ＷＯ２００６／０１４１６８；ＷＯ２００６／０３４２７９；ＷＯ２００６／０３４３１２；ＷＯ２００６／０３４３１５；ＷＯ２００６／０３４３３８；ＷＯ２００６／０３４３４１；ＷＯ２００６／０３４４４０；ＷＯ２００６／０３４４４１；ＷＯ２００６／０３４４４６；ＷＯ２００６／０８６４４５；ＷＯ２００６／０８６４４７；ＷＯ２００６／１０１５２１；ＷＯ２００６／１２５１７８；ＷＯ２００６／１２５１７９；ＷＯ２００６／１２５１８０；ＷＯ２００６／１２５１８１；ＷＯ２００６／１２５１９４；ＷＯ２００７／０４４０８５；ＷＯ２００７／０４６８６７；ＷＯ２００７／０４６８６８；ＷＯ２００７／０５０１２４；ＷＯ２００７／１３００７５；ＷＯ２００７／１３６７４６及びＷＯ２００８／０７４８３５に開示されている複素環式化合物誘導体のシリーズが含まれる。]
[0006] 肥満症及び２型糖尿病の治療に有用なＳＣＤ阻害剤を開示する、Ｍｅｒｃｋ Ｆｒｏｓｓｔ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．に譲渡された多くの国際特許出願：ＷＯ２００６／１３０９８６（２００６年１２月１４日）；ＷＯ２００７／００９２３６（２００７年１月２５日）；ＷＯ２００７／０５６８４６（２００７年５月２４日）；ＷＯ２００７／０７１０２３（２００７年６月２８日）；ＷＯ２００７／１３４４５７（２００７年１１月２９日）；ＷＯ２００７／１４３８２３（２００７年１２月２１日）；ＷＯ２００７／１４３８２４（２００７年１２月２１日）；ＷＯ２００８／０１７１６１（２００８年２月１４日）；ＷＯ２００８／０４６２２６（２００８年４月２４日）；ＷＯ２００８／０６４４７４（２００８年６月５日）及び米国特許出願公開２００８／０１８２８３８（２００８年７月３１日）にも開示されている。]
[0007] ＷＯ２００８／００３７５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓに譲渡）は、ＳＣＤ阻害剤としての一連のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類似体を開示しており；ＷＯ２００７／１４３５９７及びＷＯ２００８／０２４３９０（Ｎｏｖａｒｔｉｓ及びＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡）は、ＳＣＤ阻害剤としてのヘテロシクリル誘導体を開示しており；ＷＯ２００８／０９６７４６（武田薬品工業株式会社に譲渡）は、ＳＣＤ阻害剤としてのスピロ化合物を開示している。]
[0008] 低分子量のＳＣＤ阻害剤も、（ａ）Ｇ．Ｌｉｕ，ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，Ｏｒａｌｌｙ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ＳＣＤ１ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”ｉｎ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５０：３０８６−３１００（２００７）；（ｂ）Ｈ．Ｚｈａｏ，ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ １−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−２−ａｒｙｌａｍｉｎｏｅｔｈａｎｏｎｅ ＳＣＤ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１７：３３８８−３３９１（２００７）及び（ｃ）Ｚ．Ｘｉｎ，ｅｔ ａｌ．，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−ａｒｙｌ ｕｒｅａ−ｂａｓｅｄ ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡｄｅｓａｔｕｒａｓｅ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１８：４２９８−４３０２（２００８）により開示されている。]
[0009] 本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としての新規な複素環式芳香族化合物に関し、これは、非アルコール性脂肪肝疾患、循環器病、肥満症、糖尿病、メタボリックシンドローム及びインシュリン耐性として例示される脂質濃度の上昇が含まれ、これらに限定されないＳＣＤ活性により介在される種々の病状及び疾患の治療及び／又は予防に有用である。]
[0010] 脂質代謝におけるステアロイル−補酵素Ａデサチュラーゼの役割は、Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）に開示されている。ＳＣＤ活性の薬理学的処置の治療の可能性は、Ａ．Ｄｏｂｒｚｙｎ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，ｉｎ“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡｄｅｓａｔｕｒａｓｅ ａｓ ａ ｎｅｗ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，”Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）に開示されている。]
[0011] 発明の要旨
本発明は、構造式Ｉ：]
[0012] の複素環式芳香族化合物に関する。]
[0013] これらの複素環式芳香族化合物はＳＣＤの阻害剤として効果的である。従って、それらは、糖尿病、インシュリン耐性、脂質障害、肥満症、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームのようなＳＣＤの阻害に応答する疾患の治療、抑制又は予防に有用である。]
[0014] 本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。]
[0015] 本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、治療を必要とする患者において、ＳＣＤの阻害に応答する障害、疾患又は病状の治療、抑制又は予防方法にも関する。]
[0016] 本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病、インシュリン耐性、肥満症、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームの治療、抑制又は予防方法にも関する。]
[0017] 本発明は、本発明の化合物を、病状を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、肥満症の治療、抑制又は予防方法にも関する。]
[0018] 本発明は、本発明の化合物を、病状を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、２型糖尿病の治療、抑制又は予防方法にも関する。]
[0019] 本発明は、本発明の化合物を、病状を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、アテローム性動脈硬化症の治療、抑制又は予防方法にも関する。]
[0020] 本発明は、本発明の化合物を、病状を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、脂質障害の治療、抑制又は予防方法にも関する。]
[0021] 本発明は、本発明の化合物を、病状を治療するのに有用であることが知られている他の薬剤の治療上有効な量と組み合わせて投与することによる、メタボリックシンドロームの治療方法にも関する。]
[0022] 発明の詳細な記載
本発明は、ＳＣＤの阻害剤として有用な、新規な複素環式芳香族化合物に関する。本発明の化合物は、構造式Ｉ：]
[0023] ［式中、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ９−又はＣＲ１０Ｒ１１−であり；
Ｗは：]
[0024] からなる群から選択され；
ＨｅｔＡｒは：]
[0025] からなる群から選択されるヘテロアリールであり；
Ｒ１は：]
[0026] からなる群から選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒｂは、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり；
ここで前記Ｒ１ヘテロアリール環は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ２は、独立して、
水素、
ハロゲン、
ヒドロキシ、
シアノ、
アミノ、
ニトロ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、
１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、
Ｃ１−４アルキルスルホニル、
カルボキシ、
Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及び
Ｃ１−４アルキルカルボニルからなる群から選択され；
Ａｒは、１〜５個のＲ３置換基で置換されていてもよいフェニル又はナフチルであり；
各Ｒ３は、独立して、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ニトロ、
（ＣＨ２）ｎＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−フェニル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立して、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
ＺはＯ、Ｓ又はＮＲ４であり；
各Ｒ４は、独立して、
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；又は２個のＲ４基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員間の単環又は二環系を形成し；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して水素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
各Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；
ｕは０〜２の整数であり；
ｒは０〜３の整数であり；
ｍは１〜３の整数であり；
各ｐは、独立して１〜３の整数であり；
各ｎは、独立して０〜２の整数であり；
各ｓは、独立して１〜３の整数であり；そして
各ｔは、独立して１〜３の整数である］及び薬学的に許容されるその塩により表わされる。]
[0027] 本発明の化合物の一実施態様においては、ＸはＯである。]
[0028] 本発明の化合物の第２の実施態様においては、Ａｒは、前述したような１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである。]
[0029] 本発明の化合物の第３の実施態様においては、Ｗは、フェニル又はピリジルであり、ここでフェニル及びピリジルは、前記で定義したような１又は２個のＲ８置換基で置換されていてもよい。この実施態様の一クラスにおいては、Ｗは置換されていないフェニルである。]
[0030] 本発明の化合物の第４の実施態様においては、ＨｅｔＡｒは、]
[0031] からなる群から選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１及びＲ２は前記で定義した通りである。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ２は水素である。この実施態様の他のクラスにおいては、ＨｅｔＡｒは、]
[0032] であり、ここで、Ｒ１及びＲ２は前記で定義した通りである。このクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ２は水素である。このクラスの他のサブクラスにおいては、ＨｅｔＡｒは、]
[0033] であり、Ｒ１は前記で定義した通りである。]
[0034] 本発明の化合物の第５の実施態様においては、Ｒ１は、以下からなる群から選択されるヘテロアリールであり；]
[0035] ここで、Ｒｃは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである。この実施態様の一クラスにおいては、Ｒ１は、]
[0036] である。]
[0037] 本発明の化合物の第６の実施態様においては、ＨｅｔＡｒは：]
[0038] からなる群から選択されるヘテロアリールであり、
Ｒ１は以下からなる群から選択されるヘテロアリールであり；]
[0039] ここで、式中、Ｒｃは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである。]
[0040] この実施態様の一クラスにおいては、ＨｅｔＡｒは、]
[0041] であり、
Ｒ１は、]
[0042] である。]
[0043] 本明細書で用いられる場合、下記の定義が適用される。]
[0044] 「アルキル」、並びにアルコキシ及びアルカノイルのような接頭辞「アルカ（ａｌｋ）」を有する他の基は、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖又は分岐鎖、並びにそれらの組み合わせである炭素鎖を意味する。アルキル基の具体例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。炭素原子の数が特定されていない場合、Ｃ１−６を意味する。]
[0045] 「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する、飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの具体例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。シクロアルキル基は、特に示さない限り、一般に単環式である。シクロアルキル基は、特に定義されない限り飽和である。]
[0046] 「アルケニル」なる用語は、特定の数の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖アルケンを意味する。アルケニルの具体例には、ビニル、１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等が含まれる。]
[0047] 「アルコキシ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］を意味する。]
[0048] 「アルキルチオ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］を意味する。]
[0049] 「アルキルアミノ」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］を意味する。]
[0050] 「アルキルスルホニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホン［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］を意味する。]
[0051] 「アルキルスルフィニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）、又はこの範囲内の任意の数の直鎖又は分岐鎖アルキルスルホキシド［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等］を意味する。]
[0052] 「アルキルオキシカルボニル」なる用語は、特定の数の炭素原子（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）、又はこの範囲内の任意の数の本発明のカルボン酸誘導体の直鎖又は分岐鎖エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル又はブチルオキシカルボニル］を意味する。]
[0053] 「アリール」は、炭素環原子を含む、単環式又は多環式芳香族環構造を意味する。好ましいアリールは、単環式又は二環式の６〜１０員の芳香族環構造である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。]
[0054] 「ヘテロシクリル」は、飽和又は不飽和の非芳香族環又は環構造（これは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子、更にイオウの酸化形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む）を意味する。複素環の具体例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル及び２−オキソアゼチジン−１−イル等が含まれる。]
[0055] 「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む、芳香族又は部分芳香族複素環を意味する。従って、ヘテロアリールには、アリール、シクロアルキル及び芳香族でない複素環等の他の種類の環と縮合したヘテロアリールが含まれる。ヘテロアリール基の具体例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル等が含まれる。複素環及びヘテロアリール基については、３〜１５個の原子を含み、１〜３個の環を形成する環及び環構造が含まれる。]
[0056] 「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。塩素及びフッ素が、一般的に好ましい。アルキル又はアルコキシ基上においてハロゲンで置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。]
[0057] 構造式Ｉの化合物は、１個以上の不斉中心を含んでいてもよく、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は、構造式Ｉの化合物のこのような全ての異性体形態を含むことを意味する。]
[0058] 構造式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶、又は光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーによって個々のジアステレオアイソマーに分離することができる。絶対的立体化学は、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬を用いて、誘導体化される結晶生成物又は結晶性中間体のＸ−線結晶学によって決定することができる。]
[0059] また、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、既知の絶対配置の光学的に純粋な出発原料又は試薬を用いて、立体特異的な合成により得ることができる。]
[0060] 所望であれば、個々の光学異性体を分離するように、化合物のラセミ混合物を分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を生成し、分別結晶化又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオマーを分離する等の、当該技術分野において周知の方法により実施することができる。カップリング反応は、しばしば光学異性的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の生成である。次いで、加えられたキラルな残基の切断により、ジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換する。化合物のラセミ混合物は、また、当該技術分野において周知である、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によっても直接分離することができる。]
[0061] 本明細書に開示された化合物のいくつかはオレフィン二重結合を含んでおり、特に指定されない限りはＥ及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。]
[0062] 本明細書に開示された化合物のいくつかは、１個以上の二重結合シフトに付随して起こる水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール体はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物に含まれる。]
[0063] 本明細書で用いられる場合、構造式Ｉの化合物への言及は、薬学的に許容される塩、及びそれらがフリーの化合物又は薬学的に許容される塩への前駆体として、又は他の合成操作において用いられる場合は、薬学的に許容されない塩をも含むことが理解されるであろう。]
[0064] 本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機又は有機塩基並びに無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を意味する。「薬学的に許容される塩」なる用語に含まれる塩基性化合物の塩は、一般的にフリーの塩基を適切な有機又は無機酸と反応させることにより調製される本発明の化合物の無毒の塩を意味する。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシル酸塩、トリエチオダイド、吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。更に、本発明の化合物が酸部分を有する場合は、適切な薬学的に許容されるその塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基に由来する塩が含まれるがこれらに限定されない。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される有機の無毒の塩基に由来する塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような一級、二級及び三級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂が含まれる。]
[0065] また、本発明の化合物の中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、メチル、エチル又はピバロイルオキシメチルのようなカルボン酸誘導体又はアセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルのようなアルコールのアシル誘導体の薬学的に許容されるエステルを用いることができる。徐放製剤又はプロドラッグ製剤として用いるための溶解性又は加水分解特性を修飾するために当業界で公知のエステル及びアシル基が含まれる。]
[0066] なお、構造式Ｉの化合物の溶媒和物、特に水和物は本発明に含まれる。]
[0067] 本発明の化合物は、この化合物の有効量を投与することを含む、阻害を必要とするほ乳類等の患者において、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）を阻害する方法において有用である。従って、本発明の化合物は、高いか又は異常なＳＣＤ酵素活性により介在される病状及び疾患の抑制、予防及び／又は治療に有用である。]
[0068] 従って、本発明の一態様は、構造式Ｉの化合物又は薬学的塩又はその溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、高血糖症、糖尿病又はインシュリン耐性を治療する方法に関する。]
[0069] 本発明の第二の態様は、構造式Ｉの化合物の抗糖尿病に有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において非−インシュリン依存性糖尿病（２型糖尿病）を治療する方法に関する。]
[0070] 本発明の第三の態様は、構造式Ｉの化合物を、肥満症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において肥満症を治療する方法に関する。]
[0071] 本発明の第四の態様は、構造式Ｉの化合物を、メタボリックシンドローム及びその後遺症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者においてメタボリックシンドローム及びその後遺症を治療する方法に関する。メタボリックシンドロームの後遺症には、高血圧症、血糖値の上昇、高トリグリセリド血症及び低レベルのＨＤＬコレステロールが含まれる。]
[0072] 本発明の第五の態様は、構造式Ｉの化合物を、脂質障害の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害を治療する方法に関する。]
[0073] 本発明の第六の態様は、構造式Ｉの化合物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、アテローム性動脈硬化症を治療する方法に関する。]
[0074] 本発明の第七の態様は、構造式Ｉの化合物を、癌の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、癌を治療する方法に関する。]
[0075] 本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、病状の治療に有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン耐性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）肝脂肪疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インシュリン耐性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状を治療する方法に関する。]
[0076] 本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、病状の発生を遅延するのに有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン耐性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）肝脂肪疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インシュリン耐性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状の発生を遅延する方法に関する。]
[0077] 本発明の更なる態様は、構造式Ｉの化合物を、病状の発現の危険性を減少するのに有効な量で患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者において、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インシュリン耐性、（４）肥満症、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎臓障害、（１９）神経障害、（２０）肝脂肪疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、及び（２４）インシュリン耐性が要素である他の病状及び障害、からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法に関する。]
[0078] ヒトのような霊長類に加え、本発明の方法により他の種々のほ乳類を治療することができる。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、馬、犬、猫、モルモット、ラット又は他のウシ、ヒツジ、ヤギ、馬、犬、猫、マウス等のげっし類を含むが、これらに限定されない他のほ乳類を治療することができる。しかし、本方法は鳥類（例えば、ニワトリ）等の他の種でも実施され得る。]
[0079] 更に、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物においてステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害する薬剤の製造方法に関する。特に、本発明は、ほ乳類において高血糖症、２型糖尿病、インシュリン耐性、肥満症及び脂質障害からなる群から選択される病状の治療に用いられる薬剤の製造における構造式Ｉの化合物の使用であって、前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される使用に関する。]
[0080] 本発明の方法において治療される患者は、一般に、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害が望まれているほ乳類、好ましくはヒトの男性又は女性である。「治療に有効な量」なる用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床家によって求められる組織、システム、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘導する被検化合物の量を意味する。]
[0081] 本明細書において用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、及び特定の量における特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を含むことが意図される。医薬組成物に関するこのような用語には、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、並びに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体生成又は凝集、又は１種以上の成分の解離、又は１種以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用に直接又は間接的にもたらされる任意の生成物が含まれることが意図される。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することによって製造される任意の組成物が含まれる。「薬学的に許容される」については、製剤の他の成分と適合性があり、受容者に対して有害でない担体、希釈剤又は賦形剤を意味する。]
[0082] 「化合物の投与」及び／又は「化合物を投与する」なる用語は、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを治療を必要とする個体に与えることを意味すると理解すべきである。]
[0083] ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性の阻害剤としての本発明の化合物の有用性は、以下のミクロソーム及び全細胞に基づくアッセイにより証明することができる。]
[0084] Ｉ．ＳＣＤ−誘導ラット肝臓ミクロソームアッセイ
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、以下に示すように、ＳＣＤを誘導したラット肝臓ミクロソーム及びいくらか修飾された既に公開されている手順（Ｊｏｓｈｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））を用いて、放射標識されたステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの変換によって測定された。ウィスターラットに、高炭水化物／低脂肪げっし動物用食餌（ＬａｂＤｉｅｔ＃５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）を３日間摂食させた後、ＳＣＤが誘導された肝臓を、２５０ｍＭショ糖、１ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭ ＤＴＴ及び５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中で均質化した（１：１０ｗ／ｖ）。組織及び細胞破片を除去するため２０分間の遠心分離（１８，０００×ｇ／４℃）の後、１００，０００×ｇの遠心分離（６０分間）、及び得られた沈殿を、１００ｍＭリン酸ナトリウム、２０％グリセロール及び２ｍＭ ＤＴＴに懸濁することにより調製した。２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、１８０μＬのミクロソーム（通常、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、補酵素Ａ（０．１ｍＭ）、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中に、約１００μｇ／ｍＬ）と室温で１５分間インキュベートした。２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（最終濃度２μＭ、放射活性濃度１μＣｉ／ｍＬ）を加えることにより反応を開始し、１５０μＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを加えることにより反応を停止した。室温で６０分間、オレオイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを加水分解した後、０．５ｍｇ／ｍＬのステアリン酸及び０．５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸を補充したエタノール中の１５％リン酸（ｖ／ｖ）を１５０μＬ加えることにより溶液を酸性化した。次いで、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＬＣにより、［３Ｈ］−オレイン酸及び［３Ｈ］のステアリン酸を定量した。また、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／木炭水溶液懸濁液（１００μＬの１５％（ｗ／ｖ）木炭及び２０μＬの２Ｎ ＣａＣｌ２）と混合した。得られた混合物を遠心分離し、放射活性脂肪酸種を安定なペレットとして沈殿させた。９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ−触媒不飽和化に由来するトリチウム水を５０μＬの上清をシンチレーションカウンターにより測定することにより定量した。]
[0085] ＩＩ．全細胞に基づくＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、２４穴ウェルで、１０％の加熱不活性化したウシ胎児血清を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９５−０７２）中、加湿したインキュベータ内で３７℃、５％ＣＯ２下で培養した。培地に溶解した試験化合物を、密集した細胞と、３７℃で１５分間インキュベートした。［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を、各ウェルに最終濃度０．０５μＣｉ／ｍＬに加え、ＳＣＤ１が触媒する［１４Ｃ］−オレイン酸の生成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］−リノレン酸及び１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ５−デサチュラーゼ阻害剤）を、それぞれ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性の指標とするために用いた。３７℃で４時間インキュベートした後、培養培地を除去し、標識化された細胞を、室温でＰＢＳ（３×１ｍＬ）で洗浄した。標識化された細胞脂質を、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウム及び５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ−３５５６）を用いて６５℃で１時間、窒素雰囲気下で加水分解した。リン酸（６０μＬ）を用いて酸性化した後、３００μＬのアセトニトリルを用いて放射活性種を抽出し、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えたＨＰＣＬにより定量した。［１４Ｃ］−ステアリン酸を超える［１４Ｃ］−オレイン酸、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸を超える［１４Ｃ］−アラキドン酸及び［１４Ｃ］−リノレン酸を超える［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）のレベルを、それぞれ、ＳＣＤ１、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼの対応する活性指数として用いた。]
[0086] 式ＩのＳＣＤ阻害剤、特に実施例１〜１３の阻害剤は、１μＭ未満、更に典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般に、式Ｉの化合物、特に実施例１〜１３の化合物のＳＣＤに対するデルタ−５又はデルタ−６についてのＩＣ５０比は少なくとも約１０以上であり、好ましくは約１００以上である。]
[0087] 本発明の化合物のインビボ効果
式Ｉの化合物のインビボ効果は、以下に示すように、動物において［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］オレイン酸への変換の後に測定された。式Ｉの化合物をマウスに投与し、１時間後に放射活性トレーサー［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇ ＩＶで静脈注射した。化合物の投与３時間後、肝臓を集め、１０Ｎ水酸化ナトリウム中で８０℃で２４時間加水分解し、全肝臓脂肪酸のプールを得た。抽出物のリン酸による酸性化の後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］−オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラム及びＰａｃｋａｒｄ Ｆｌｏｗ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒを備えるＨＰＬＣにより定量した。]
[0088] 更に、本発明の化合物は、他の薬剤と組み合わせて、前述した疾患、障害及び病状の予防又は治療法に有用である。]
[0089] 本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬剤が有用性を有する疾患又は病状の治療、予防、鎮静又は改善において１種以上の他の薬剤と併用して用いることができ、同時の薬剤の組み合わせは、それぞれの薬剤単独の場合よりも安全であり、又はより効果的である。このような他の薬剤は、それらが通常に用いられる投与経路及び量で、式Ｉの化合物と同時又は連続的に投与することができる。式Ｉの化合物を１種以上の他の化合物と同時に用いる場合、このような他の薬剤及び式Ｉの化合物を含む単一の投与形態における医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法には、式Ｉの化合物と１種以上の他の薬剤とを異なる重複するスケジュールで投与する療法も含まれる。１種以上の他の活性成分を併用して用いる場合、本発明の化合物及び他の活性成分は、それぞれを単独で用いる場合よりも低い投与量で用い得ることも意図される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含む組成物が含まれる。]
[0090] 別々に投与されるか、同一の医薬組成物内で投与されるかのいずれかで、式Ｉの化合物と組み合わせて投与することのできる他の活性成分には、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲのアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミンのようなビグアニド、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、並びにトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド、ナテグリニド及びレパグリニド等のメグリチニド類のような他のインシュリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示された化合物のような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、並びにエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されている化合物のようなＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、及びＷＯ０１／２３４２０に開示されているようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）以下のコレステロール低下薬：（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン並びに他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）ベータ−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような抗酸化剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示された化合物のようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストのような抗肥満薬；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０及びＷＯ０４／０８１００１に開示された化合物のようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７及びＷＯ０４／０５８７４１に開示された化合物のような１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号及び第６，４８９，４７６号に開示された化合物のようなフルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｕ）ＡＭＰＫ活性剤、及び
（ｖ）ＧＰＲ−１１９のアゴニスト、が含まれるが、これらに限定されない。]
[0091] 構造式Ｉの化合物と併用することのできるジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ １ ２５８ ４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが含まれる。特定のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物には、シタグリプチン（ＭＫ−０４３１）；ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）；デナグリプチン；Ｐ９３／０１；サキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）；ＲＯ０７３０６９９；ＭＰ５１３；ＳＹＲ−３２２；ＡＢＴ−２７９；ＰＨＸ１１４９；ＧＲＣ−８２００及びＴＳ０２１が含まれる。]
[0092] 構造式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉの化合物と併用することのできる抗肥満化合物の概説については、Ｓ．Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｆｅｅｄｉｎｇ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ ａｎｄ Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ ｄｒｕｇｓ，”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，”Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照されたい。]
[0093] 構造式Ｉの化合物と併用することのできる神経ペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示された化合物及びＧＷ ５９８８４Ａ；ＧＷ ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７及びＣＧＰ−７１６８３Ａに同定された特定の化合物が含まれる。]
[0094] 式Ｉの化合物と併用することのできるカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；リモナバントのような米国特許第５，６２４，９４１号；ＳＬＶ−３１９のようなＰＣＴ国際公開ＷＯ０２／０７６９４９；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ国際公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４８３１７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／００７８８７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０６３７８１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７５６６０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０７７８４７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８２１９１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０１２６７１；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０２９２０４；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０４／０４００４０；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３２；ＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３３及びＰＣＴ国際公開ＷＯ０１／６４６３４に開示されるものが含まれる。]
[0095] 本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許第６，２９４，５３４号、米国特許第６，３５０，７６０号、第６，３７６，５０９号、第６，４１０，５４８号、第６，４５８，７９０号、米国特許第６，４７２，３９８号、米国特許第５８３７５２１号、米国特許第６６９９８７３号；全体として本明細書に参考文献として組み入れられる、米国特許出願公開第２００２／０００４５１２号、第２００２／００１９５２３号、第２００２／０１３７６６４号、第２００３／０２３６２６２号、第２００３／０２２５０６０号、第２００３／００９２７３２号、第２００３／１０９５５６号、第２００２／０１７７１５１号、第２００２／１８７９３２号、第２００３／０１１３２６３号及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／０９２５６６、ＷＯ０３／０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４及びＷＯ０３／１０４７６１に開示されるものが含まれるが、これらに限定されない。]
[0096] 併用療法の１つの特定の態様は、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療上有効な量を患者に投与することを含む、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法に関する。]
[0097] 特に、この併用療法の態様は、治療を必要とするほ乳類患者における、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである。]
[0098] 本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の治療上有効な量を治療を必要とするほ乳類患者に投与することを含む、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、及びこのような病状の後遺症からなる群から選択される病状の発現の危険性を減少する方法が開示される。]
[0099] 本発明の他の態様においては、構造式Ｉの化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の有効な量をヒト患者に投与することを含む、治療を必要とするヒト患者における、アテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。]
[0100] 特に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンであり、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。]
[0101] 本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、更にコレステロール吸収阻害剤を投与することを含む、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。]
[0102] 特に、本発明の他の態様においては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである、治療を必要とするヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発現の遅延又は発現の危険性を減少する方法が開示される。]
[0103] 本発明の他の態様においては、
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）のようなＰＰＡＲγアゴニスト、及びＫＲＰ−２９７、ムラグリタザル、ナベグリタザル、ガリダ、ＴＡＫ−５５９のようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、及びＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたような選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ’ｓ）を含む他のＰＰＡＲリガンド；（ｉｉ）メトホルミン及びフェノホルミンのようなビグアニド、並びに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｃ）インシュリン又はインシュリン模倣薬；
（ｄ）スルホニル尿素、並びにトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びナテグリニド及びレパグリニドのようなメグリチニド類のような他のインシュリン分泌促進剤；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース及びミグリトール等）：
（ｆ）ＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８及びＷＯ００／６９８１０に開示された化合物のような、グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、並びにエキセンジン−４（エクセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示された化合物のようなＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｈ）ＷＯ００／５８３６０に開示されている化合物のようなＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬及びＷＯ０１／２３４２０に開示されている化合物のようなＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；
（ｊ）以下のコレステロール低下薬：（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン及びロスバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はそれらの塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィブラート）のようなＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ナベグリタザル及びムラグリタザルのようなＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）β−シトステロール及びエゼチミブのようなコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、並びに（ｖｉｉｉ）プロブコールのような抗酸化剤；
（ｋ）ＷＯ９７／２８１４９に開示された化合物のようなＰＰＡＲδアゴニスト；
（ｌ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オーリスタット、神経ペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン−受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト等）、並びにメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストのような抗肥満薬；
（ｍ）回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）アスピリン、非ストロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤のような炎症状態に用いられることを意図する薬剤；
（ｏ）例えば、ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル及びタンドラプリル等）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン等）、ベータ遮断薬及びカルシウムチャンネル遮断薬のような降圧剤；
（ｐ）ＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０及びＷＯ０４／０８１００１に開示された化合物のようなグルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡｓ）；
（ｑ）米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７及びＷＯ０４／０５８７４１に開示された化合物のような、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型の阻害剤；
（ｒ）トルセトラピブのようなコレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤；
（ｓ）米国特許第６，０５４，５８７号；第６，１１０，９０３号；第６，２８４，７４８号；第６，３９９，７８２号及び第６，４８９，４７６号に開示された化合物のような、フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤；
（ｔ）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ−１及び／又は−２阻害剤；
（ｕ）ＡＭＰＫ活性剤、及び
（ｖ）ＧＰＲ−１１９のアゴニスト、からなる群から選択される化合物；並びに
（３）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物が開示される。]
[0104] 本発明の化合物が、１種以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物に加え、１種以上の他の活性成分を含むものも含まれる。]
[0105] 第二の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変えることができ、それぞれの成分の有効投与量に依存するであろう。一般に、それぞれの有効投与量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を他の薬剤と併用する場合、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は約１０００：１〜約１：１０００であり、好ましくは約２００：１〜約１：２００である。本発明の化合物及び他の活性成分の併用は、一般に前記範囲内であるが、各ケースにおいて、それぞれの活性成分の有効投与量を用いるべきである。]
[0106] 本発明の化合物及び他の活性成分のこのような併用は、別個に、又は一緒に投与することができる。更に、一成分の投与は、他の薬剤の投与の前、同時又は後であってもよい。]
[0107] 本発明の化合物は、経口、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内注射又は注入、皮下注射又は埋め込み）によって、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下、又は局所的経路によって投与することができ、単独で、又は通常の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバント及びそれぞれの投与経路に適した賦形剤を含む適切な投与単位製剤中に一緒に製剤化され得る。マウス、ラット、馬、牛、羊、犬、猫、猿のような温血動物の治療に加え、本発明の化合物はヒトにおける利用に有効である。]
[0108] 本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、投与単位形態中に好都合に存在することができ、薬学の分野において周知の任意の方法によって調製することができる。全ての方法は、活性成分を、１種以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方に均一及び均質に関連させ、必要であれば、生成物を所望の製剤に形成することによって調製される。医薬組成物においては、活性化合物は、疾患の進行又は病状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量、含まれる。本明細書で用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定の成分を特定量で含む生成物、及び直接的又は間接的に、特定量の特定成分の組み合わせに由来する任意の生成物を含むことを意味する。]
[0109] 活性成分を含む医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンディー、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、硬又は軟カプセル、又はシロップ又はエリキシル剤のような経口的使用に適した形態であり得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で公知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬学的優雅さ及び味のよい製剤を提供するために、甘味剤、着香料、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の成分を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合された活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクのような滑沢剤である。錠剤はコーティングされていないか、又は消化管内における崩壊及び吸収を遅延し、その結果、長期間にわたる持続する活性をもたらすために公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用いることができる。それらはまた、制御放出のための浸透圧性治療用錠剤を生成するための米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に開示された技術によってコーティングすることもできる。]
[0110] 経口用途のための製剤は、活性成分が、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンのような不活性固体希釈剤と混合される硬ゼラチンカプセル、又は活性成分が、水、又はピーナッツ油、流動パラフィン又はオリーブ油のような油性媒体と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。]
[0111] 水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性成分を含む。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムのような懸濁剤であり；分散剤又は湿潤剤は、レシチンのような天然のホスファチド、ステアリン酸ポリオキシエチレンのようなアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、又はヘプタデカエチレンオキシセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのようなヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、又はエチレンオキシドと、ポリエチレンソルビタンモノオレートのような脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物である。また、水性懸濁液は、エチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸のような１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の着香料、及びショ糖又はサッカリン等の１種以上の甘味剤を含んでもよい。]
[0112] 油性懸濁液は、活性成分を、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はやし油のような植物性油脂、又は流動パラフィンのような鉱油に懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールのような増粘剤を含んでもよい。味のよい経口製剤を得るために、前述したような甘味剤、及び着香料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を添加することにより保存することができる。]
[0113] 水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に前記に例示されている。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香料及び着色剤を存在させてもよい。]
[0114] 本発明の医薬組成物は、水中油型のエマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油、ラッカセイ油のような植物性油脂、又は流動パラフィンのような鉱油、又はそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、アラビアゴム又はトラガカントゴムのような天然のゴム、大豆、レシチンのような天然のホスファチド、ソルビタンモノオレエートのような脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレートのような前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってもよい。エマルジョンは、甘味剤及び着香料を含んでもよい。]
[0115] シロップ及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はショ糖のような甘味剤を用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、保存剤及び着香料及び着色剤を含んでもよい。]
[0116] 医薬組成物は、無菌の注射用の水性又は油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は、前述した、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、当該技術分野において公知の方法に従って製剤化することができる。無菌の注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。用いることのできる許容される担体及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒体として好都合に用いられる。この目的のため、合成のモノ−又はジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を用いることができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射用製剤における用途がある。]
[0117] 本発明の化合物は、薬剤の直腸投与のための座薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬剤を、常温では固体であるが直腸温度で液体であり、その結果直腸内で薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような物質は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。]
[0118] 局所用途のために、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液等が用いられる。（この用途の目的のため、局所適用には、マウスウォッシュ及びうがい薬が含まれるべきである。）]
[0119] 本発明の医薬組成物及び方法は、更に、本明細書に示された、前記病理状態の治療に通常に用いられる他の治療的に活性な化合物を含んでもよい。]
[0120] ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする病状の治療又は予防において、一般に適切な投与レベルは、１日あたり約０．０１〜５００ｍｇ／患者の体重１ｋｇであり、単一又は複数の投与において投与することができる。好ましくは、投与レベルは、１日あたり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、更に好ましくは１日あたり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇである。適切な投与レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は１日あたり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。投与のこの範囲内で、投与量は、１日あたり０．０５〜０．５、０．５〜５又は５〜５０ｍｇ／ｋｇであってもよい。経口投与のために、治療される患者の投与量の症状の調節のために、組成物は、好ましくは、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特には１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で得られる。化合物は、１日に１〜４回の投与計画で、好ましくは１日に１又は２回の投与計画で投与することができる。]
[0121] 糖尿病及び／又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は本発明の化合物を必要とする他の疾患を治療又は予防する場合、一般的に満足な結果は、本発明の化合物を、１日に約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物の体重１ｋｇ、好ましくは単一投与又は１日に２〜６回に分けて、又は徐放形態で投与する場合に得られる。最も大きなほ乳動物について、１日の全投与量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、１日の全投与量は一般に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この用法用量は、最適な治療反応が得られるように調整することができる。]
[0122] しかし、任意の特定の患者についての特定の投与レベル及び投与頻度は変化し得、用いられる特定の化合物の活性、化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、全体的な健康状態、性、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬剤の併用、特定の病状の重症度、及び宿主の経験した療法を含む種々の要因に依存するだろうことが理解されるであろう。]
[0123] ]
[0124] 本発明の化合物の調製
構造式Ｉの化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキーム及び実施例の方法に従って調製することができ、以下の具体的な実施例によって更に説明する。しかし、実施例に説明される化合物は、本発明として考慮される種のみを生成するとして解釈されるものではない。実施例は、更に本発明の化合物の調製の詳細を説明する。当業者は、これらの化合物を調製するために、以下の調製方法の条件及び工程の公知の変形を用いることができることを容易に理解するであろう。特に示さない限り、全ての温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレイイオン−質量分析（ＥＳＭＳ）により測定した。]
[0125] 方法Ａ（スキーム１）：
適切に置換されたハロ−アリールカルボキシアルデヒド又はハロ−ヘテロアリールカルボキシアルデヒド１を、アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩のような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、室温から還流温度までの温度範囲で、求核試薬２と反応させ、３を得る。３を、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、ＴＨＦ／水及びＥｔＯＨ／水のような溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と処理し、オキシム４を得る。オキシム４を、ＤＭＦのような溶媒中、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と処理することにより、塩化イミドイル中間体５に変換する。次いで、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、プロピオル酸メチルのようなプロピオル酸のエステルを用いて環化し、イソキサゾール６を得る。６を、メタノール及びＴＨＦのような溶媒中、水酸化アンモニウムと処理し、アミド７を得る。アミド７を、トリエチルアミンのような塩基の存在下、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）で脱水し、ニトリル８を得る。次いで、ニトリル８を、ＤＭＦのような溶媒中、ＮＨ４Ｃｌのようなルイス酸の存在下、ＮａＮ３と反応させ、テトラゾール９を得る。９を、トリエチルアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３及びｔ−ＢｕＯＫのような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、ブロモ酢酸エチルのようなハロアルキルエステルを用いてアルキル化し、通常、１−アルキル化及び２−アルキル化異性体の混合物を得る。２−アルキル化異性体１０は、通常、主要な異性体であり、フラッシュカラムクロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー法により、微量の１−アルキル化異性体から分離することができる。ＭｅＯＨのようなアルコール性溶媒を含むＴＨＦのような溶媒中、ＮａＯＨのようなアルカリ性塩基を用いて、１０中のエステル基を加水分解し、所望のカルボン酸最終生成物１１を得る。]
[0126] ]
[0127] 方法Ｂ（スキーム２）：
適切に置換されたハロ−アリールニトリル又はハロ−ヘテロアリールニトリル１２を、アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩のような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、室温から還流温度までの温度範囲で、求核試薬２と反応させ、１３を得る。１３を、還流条件下、トリエチルアミンのような塩基の存在下、ＥｔＯＨのような溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、カルボキシミダミド１４を得る。カルボキシミダミド１４を、トリエチルアミン及び水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ＴＨＦのような溶媒中、室温又は還流条件下、塩化メチルオキサリルと反応させ、メチルオキサジアゾール−５−カルボキシレート中間体を得、これをアンモニアと反応させ、オキサジアゾール−５−カルボキサミド１５を得る。トリエチルアミンのような塩基の存在下、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）を用いて１５を脱水し、ニトリル１６を得る。次いで、ニトリル１６を、ＮＨ４Ｃｌのようなルイス酸の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、ＮａＮ３と反応させ、テトラゾール１７を得る。１７を、トリエチルアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３及びｔ−ＢｕＯＫのような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、ブロモ酢酸エチルのようなハロアルキルエステルとアルキル化し、通常、１−アルキル化及び２−アルキル化異性体の混合物を得る。２−アルキル化異性体１８は、通常、主要な異性体であり、フラッシュカラムクロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー法、それに続くＥｔ２Ｏのような溶媒を用いた再結晶又は粉砕により、微量の１−アルキル化異性体から分離することができる。ＭｅＯＨのようなアルコール性溶媒を含むＴＨＦのような溶媒中、ＮａＯＨのようなアルカリ性塩基を用いて、１８中のエステル基を加水分解し、カルボン酸最終生成物１９を得る。]
[0128] ]
[0129] 方法Ｃ（スキーム３）：
適切に置換されたアリール又はヘテロアリールハロゲン化物１９を、窒素複素環２０とカップリングする。次いで、得られる生成物２１を、方法Ａ及びＢについて記載されたのと同様の方法により、目標とする所望の化合物２５に変換する。]
[0130] ]
[0131] 方法Ｄ（スキーム４）：
適切に置換されたアリール又はヘテロアリールアジド２６を、プロピオル酸エステル２７と反応させる。次いで、得られる付加環化生成物２８を、方法Ａ及びＢについて記載されたのと同様の方法により、目標とする化合物３２に変換する。]
[0132] ]
[0133] 方法Ｅ（スキーム５）：
適切に置換されたボロン酸塩又はボロン酸３３を、適切に置換されたヘテロシクリルハロゲン化物３４とカップリングする。次いで、得られる生成物３５を、方法Ａ及びＢについて記載されたのと同様の方法により、目標とする化合物３８に変換する。]
[0134] ]
[0135] 方法Ｆ（スキーム６）：
適切に置換されたハロ−アリールエステル又はハロ−ヘテロアリールエステル３９を、アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩のような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、室温から還流温度までの温度範囲で、求核試薬２と反応させ、メタノール性ＴＨＦのような溶媒中、ＮａＯＨのようなアルカリ性塩基を用いてエステル基を加水分解した後、中間体４０を得る。４０を、ＤＭＦのような溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンのような塩基及びカップリング剤の存在下、セリンメチルエステル塩酸塩で処理し、アミド４１を得る。ＣＣｌ４、ＰＰｈ３のようなホスフィン及びＤＩＰＥＡのような塩基を用いて分子内環化を実施し、ヘテロ環４２を得る。次いで、ヘテロ環４２を、ＣｕＢｒ２のような銅源及びＤＢＵのような塩基を用いてオキサゾール４３に変換する。４３を、メタノール及びＴＨＦのような溶媒系中、アンモニアガスで処理し、アミド４４を得る。４４を、トリエチルアミンのような塩基の存在下、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）で脱水し、ニトリル４５を得る。次いで、ニトリル４５を、ＮＨ４Ｃｌのようなルイス酸の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、ＮａＮ３と反応させ、テトラゾール４６を得る。４６を、トリエチルアミン、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３及びｔ−ＢｕＯＫのような塩基の存在下、ＤＭＦのような溶媒中、ブロモ酢酸エチルのようなハロアルキルエステルを用いてアルキル化し、通常、１−アルキル化及び２−アルキル化異性体の混合物を得る。２−アルキル化異性体は、通常、主要な異性体であり、フラッシュカラムクロマトグラフィーのようなクロマトグラフィー法により、微量の１−アルキル化異性体から分離することができる。メタノール性ＴＨＦのような溶媒中、ＮａＯＨのようなアルカリ性塩基を用いてエステル基を加水分解し、所望のカルボン酸４７を得る。]
[0136] ]
[0137] 本発明を説明するために以下の実施例が提供され、それはいかなる場合であっても本発明の範囲を限定するものとして解釈されない]
[0138] 実施例１]
[0139] ]
[0140] （５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
４−フルオロベンズアルデヒド（５ｇ，４０．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロフェノール（８．０８ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１４．４４ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、１００℃で一晩撹拌した。冷却した後、混合物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を希食塩溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出し、標題の化合物を淡褐色の油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１０．０１（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．１８−７．１０（ｍ，４Ｈ）。]
[0141] 工程２：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドオキシム
０℃で、４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド（３ｇ，１０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の混合物及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４１３ｇ，２０．３３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム（１０．１７ｍＬ，２０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。減圧下、揮発性成分を除去した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を希食塩溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題の化合物を淡褐色の油状物質として得た。]
[0142] 工程３：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイルクロライド
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドオキシム（３ｇ，９．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．４ｇ，１０．４８ｍｍｏｌ）を、約１５分間かけ、一部ずつ加えた。混合物を、室温で更に１時間撹拌した。水で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で２回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題の化合物を茶色の油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ１１．４３（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，２Ｈ）、７．８５−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，２Ｈ）、７．０７−７．００（ｍ，２Ｈ）。]
[0143] 工程４：メチル３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］イソキサゾール−５−カルボキシレート
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドイルクロライド（３．３ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）及びプロピオル酸メチル（２．４１６ｍＬ，２８．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．６７ｍＬ，１９．１５ｍｍｏｌ）を約１５分間かけて滴下して加えた。更に２時間撹拌した後、水で混合物の反応を停止し、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で３回洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出して生成物を得、これをヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（２：１）で粉砕し、標題の化合物を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０５（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．１０−７．０３（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）。]
[0144] 工程５：３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］イソキサゾール−５−カルボキサミド
メチル３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］イソキサゾール−５−カルボキシレート（１．５ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）及び水酸化アンモニウム（１０ｍＬ，７１．９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、室温で一晩撹拌した。約５〜１０分後に混合物は均一となり、次いで沈殿が出現した。減圧下で揮発性成分を除去した。残渣を水に懸濁した。固体を集め、水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０２（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）。]
[0145] 工程６：３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］イソキサゾール−５−カルボニトリル
０℃で、３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］イソキサゾール−５−カルボキサミド（１．３ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の懸濁液にＴＦＡＡ（０．６ｍＬ，４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、冷却槽を取り除き、混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて反応を停止した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出し、標題の化合物を無色の油状物質として得、これを静置して凝固させた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０５−７．９８（ｍ，３Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ）。]
[0146] 工程７：５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］イソキサゾール−５−イル｝−１Ｈ−テトラゾール
３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］イソキサゾール−５−カルボニトリル（１．１ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．３５ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウムの混合物を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中、１０５℃で２時間加熱した。冷却した後、混合物を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を希食塩溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．１１（ｄ，２Ｈ）、７．８４−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．１２−７．０５（ｍ，２Ｈ）。]
[0147] 工程８：エチル（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテート
５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］イソキサゾール−５−イル｝−１Ｈ−テトラゾール（０．５ｇ，１．２４３ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（０．２ｍＬ，１．７９６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で２時間還流した。冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出し、ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（１：１）で粉砕し、標題の化合物を白色固体（位置異性体の６：１混合物）として得た。]
[0148] 工程９：（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
エチル（５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテート（５００ｍｇ，１．０２４ｍｍｏｌ）及び１Ｎ ＮａＯＨ（２．１ｍＬ，２．１００ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、室温で２時間撹拌した。減圧下、揮発性成分を除去した。残渣を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（１：１）で粉砕し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０８（ｄ，２Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，２Ｈ）、７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ）、５．８５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６０，４６２（ＭＨ＋）。]
[0149] 実施例２]
[0150] ]
[0151] （５−｛３−［６−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
実施例１、工程１〜９に記載したのと同様の方法で、２−クロロピリジン−５−カルボキシアルデヒド及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールから標題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．７７（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．１３（ｔｄ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６１，４６３（ＭＨ＋）。]
[0152] 実施例３]
[0153] ]
[0154] （５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−２−フルオロフェニル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
実施例１、工程１〜９に記載したのと同様の方法で、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールから標題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７８，４８０（ＭＨ＋）。]
[0155] 実施例４]
[0156] ]
[0157] （５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−３−クロロフェニル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
実施例１、工程１〜９に記載したのと同様の方法で、３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールから標題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、５．７８（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４９４，４９６（ＭＨ＋）。]
[0158] 実施例５]
[0159] ]
[0160] （５−｛３−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ベンゾニトリル
５−ブロモ−２−クロロフェノール（１．８８４ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゾニトリル（１ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７．５ｍＬ）中の溶液に炭酸カリウム（２．２８２ｇ，１６．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で１８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶し、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８４（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３０８，３１０（ＭＨ＋）。]
[0161] 工程２：４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミダミド
４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ベンゾニトリル（０．５ｇ，１．６２０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１３５ｇ，１．９４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．４０ｍＬ）中の混合物にトリエチルアミン（０．３３９ｍＬ，２．４３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、６０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。生成物を最小量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ヘキサンを用いて沈殿させた。固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥し、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ）、５．５０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３４１，３４３（ＭＨ＋）。]
[0162] 工程３：３−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド
０℃で、４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミダミド（６００ｍｇ，１．７５７ｍｍｏｌ）及びピリジン（４２６μＬ，５．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．８ｍＬ）中の溶液に塩化メチルオキサリル（３５９μＬ，３．８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで加温し、１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、混合物を厚いガラス壁の容器に入れ、ＭｅＯＨ（５．８ｍＬ）に溶解した。アンモニアガスを２分間吹き込んだ。容器に蓋をかぶせ、混合物を５０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテル（５ｍＬ）で希釈した。混合物をろ過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥し、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１８，４１６（ＭＮａ＋）。]
[0163] 工程４：３−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニトリル
０℃で、３−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキサミド（６５０ｍｇ，１．６４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．８ｍＬ，１３．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の溶液にＴＦＡＡ（８１４μＬ，５．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ＳｉＯ２−４０ｇ、２５分間の０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）による精製により標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．１７（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，２Ｈ）。]
[0164] 工程５：５−｛３−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−テトラゾール
３−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボニトリル（２４０ｍｇ，０．６３７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（８３ｍｇ，１．２７５ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１０２ｍｇ，１．９１２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中、１００℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×３ｍＬ）で洗浄した。水層を、２Ｎ ＨＣｌを用いて約１のｐＨまで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を水（３ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．２５（ｄ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４１９，４２１（ＭＨ＋）。]
[0165] 工程６：エチル（５−｛３−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテート
５−｛３−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−テトラゾール（２１０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸エチル（８３μＬ，０．７５１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、７０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｍＬ）を用いてスラリー状にした。混合物をろ過し、水、次いでＥｔ２Ｏで洗浄した。高真空下で固体を乾燥し、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．２７−８．２２（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．９９（ｄ，２Ｈ）、４．３３（ｑ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ５０５，５０７１（ＭＨ＋）。]
[0166] 工程７：（５−｛３−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
エチル（５−｛３−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセテート（１４０ｍｇ，０．２７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９２３μＬ）及びＭｅＯＨ（４６１μＬ）中の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ（２７７μＬ，０．５５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＴＨＦ及びＭｅＯＨを蒸発させ、水層をＥｔ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄した。水層を２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ１まで酸性化し、５分間撹拌した。混合物をろ過し、水、次いで、１：１のＥｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄した。高真空下で固体を乾燥し、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．２６（ｄ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７７，４７９（ＭＨ＋）。]
[0167] 実施例６]
[0168] ]
[0169] （５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−３−フルオロフェニル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
実施例１、工程１〜９に記載したのと同様の方法で、３，４−ジフルオロベンズアルデヒド及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールから標題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｔ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｄｄ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７８，４８０（ＭＨ＋）。]
[0170] 実施例７]
[0171] ]
[0172] （５−｛３−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）−２−クロロフェニル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
実施例１、工程１〜９に記載したのと同様の方法で、２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド及び２−ブロモ−５−フルオロフェノールから標題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ及び９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）、５．７６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４９４，４９６（ＭＨ＋）。]
[0173] 実施例８]
[0174] ]
[0175] （５−｛３−［４−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）フェニル］イソキサゾール−５−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
実施例１、工程１〜９に記載したのと同様の方法で、４−フルオロベンズアルデヒド及び５−ブロモ−２−クロロフェノールから標題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７６，４７８（ＭＨ＋）。]
[0176] 実施例９]
[0177] ]
[0178] ［５−（３−｛４−［（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）チオ］フェニル｝イソキサゾール−５−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
実施例１、工程１〜９に記載したのと同様の方法で、４−フルオロベンズアルデヒド及び２−ブロモ−５−フルオロチオフェノールから標題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ及び９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ及び９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４７６及び４７８（ＭＨ＋）。]
[0179] 実施例１０]
[0180] ]
[0181] （５−｛１−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：１−クロロ−４−フルオロ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（８．６ｇ，６０．９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロフェノール（９．３８ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６．８５ｇ，１２２ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、１００℃で一晩加熱した。冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を希食塩水で洗浄し（２回）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出し、標題の化合物を淡黄色の油状物質として得、これを少量のＥｔＯＨと接触させて凝固させた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．３６−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２６−７．１７（ｍ，４Ｈ）。]
[0182] 工程２：１−クロロ−４−フルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン
１−クロロ−４−フルオロ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（１３ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．２ｇ，２２．４３ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１２ｇ，２１５ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の混合物を還流温度で１時間加熱した。熱い混合物をセライトを通してろ過し、ろ過したケーキをＥｔＯＨで洗浄した。一緒にしたろ液を減圧下で濃縮し、揮発性物質を除去した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）アニリンを淡黄色の油状物質として得た。]
[0183] ４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）アニリン（１０ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）の水（３５ｍＬ）中の懸濁液に６Ｍ塩酸（３５．１ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ）を加えた。白色の沈殿が生成し、混合物を氷水浴で冷却した。少量のアセトンを用い、反応フラスコの側面の固体を主要な混合物中に流し込んだ。約５〜１０分後、４Ｍ亜硝酸ナトリウム溶液（１２ｍＬ，４８．０ｍｍｏｌ）を１０〜１５分間かけて滴下して加えた。混合物を、０℃で更に１時間撹拌した。６Ｍヨウ化カリウム溶液（１４ｇ，８４ｍｍｏｌ）を約１５分間かけて加えた。ある時点で、撹拌を容易にするために、ＥｔＯＡｃを加えて固体を粉砕した。更に１５分間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ３及び水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出し、標題の化合物を淡褐色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．１２−７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．０２−６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．９２−６．８７（ｍ，２Ｈ）。]
[0184] 工程３：エチル１−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
１−クロロ−４−フルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン（２．９８ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液に、エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０７１ｇ，１４．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６８ｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２０３ｇ，１．４２７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物をＮ２で１５〜２０分間パージし、１１０℃で一晩加熱した。冷却した後、全ての混合物をシリカを通してろ過し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（１：１）で洗浄した。ろ液を濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（１２０ｇ、ヘキサン中１５〜３０％ＥｔＯＡｃ、２０分間、７５ｍＬ／分、２５ｍＬ／画分）により精製した。ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ（１：１）で粉砕し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｔｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、４．３１（ｑ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６１（ＭＨ＋）。]
[0185] 工程４：１−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
エチル１−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２．５ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＮａＯＨ溶液（１４ｍＬ，１４．００ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、７０℃で２時間加熱した。減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を水で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。生成した沈殿物を集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、１−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を白色粉末として得た。]
[0186] １−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２ｇ，６．０１ｍｍｏｌ）、並びにＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１滴のＤＭＦの懸濁液に塩化オキサリル（１．１ｍＬ，１２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。５分後に混合物は均一になり、更に１時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、再度蒸発させ（２回）、減圧下で乾燥し、粗生成物の１−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライドを淡黄色固体として得、更に精製することなく次の反応で用いた。]
[0187] 粗生成物の１−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロライド（２．１ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、次いで、溶液表面にアンモニアガスを約１〜２分間吹き込んだ。混合物は濁り、更に１０分間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を水中に懸濁し、ろ過した。白色固体をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋）。]
[0188] 工程５：（５−｛１−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
実施例１、工程６〜９に記載したのと同様の方法で、１−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドから標題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０９−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｔｄ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４１５（ＭＨ＋）。]
[0189] 実施例１１]
[0190] ]
[0191] （５−｛１−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：２−（４−アジドフェノキシ）−１−クロロ−４−フルオロベンゼン
氷浴中で冷却しながら、４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）アニリン（２３８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（６Ｍ） ５ｍＬ中の撹拌溶液に４Ｍ ＮａＮＯ２（６９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、０〜５℃で２０分間撹拌した。アジ化ナトリウム（７８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈することにより反応を完了させた。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、粗生成物を、分取用ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．４０（ｄｄ，１Ｈ）、６．９９−７．０５（ｍ，４Ｈ）、６．７０−６．７５（ｍ，１Ｈ）。６．６２（ｄｄ，１Ｈ）。]
[0192] 工程２：エチル１−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
２−（４−アジドフェノキシ）−１−クロロ−４−フルオロベンゼン（２．３７ｇ，９．０ｍｍｏｌ）のトルエン３０ｍＬ中の撹拌溶液にプロピオル酸エチル（２．７ｍＬ，２７．０ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝８／１）により精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，２Ｈ）、６．８７−６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，１Ｈ）、４．４５（ｑ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３６２（ＭＨ＋）。]
[0193] 工程３：（５−｛１−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
実施例１０、工程４及び５に記載したのと同様の方法で、エチル１−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートから標題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８０（ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ及び９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ，４Ｈ）、５．８０（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）。]
[0194] 実施例１２]
[0195] ]
[0196] （５−｛５−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−２−チエニル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：２−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例１０、工程２からの１−クロロ−４−フルオロ−２−（４−ヨードフェノキシ）ベンゼン（３．４９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．７９ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．９４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１ｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の混合物に、Ｎ２ガスを１５〜３０分間吹き込んだ。次いで、混合物を８５℃で３時間加熱した。冷却した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、希食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（１２０ｇ、ヘキサン中、５〜１５％ＥｔＯＡｃで２０分間、７５ｍＬ／分、２５ｍＬ／画分）により標題の化合物を得た。]
[0197] 工程２：５−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミド
５−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド（０．７ｇ，３．４０ｍｍｏｌ）、工程１からの２−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２ｇ，３．７９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（３．４０ｍＬ，６．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２ガスを１５分間吹き込み、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．０５０ｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を水で洗浄し（２回）、セライトを通してろ過し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を少量のアセトンに溶解し、シリカゲルの短いカラムに通し、ＥｔＯＡｃで溶出した。減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＥｔ２Ｏで粉砕し、標題の化合物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．７９（ｄ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１４−７．０５（ｍ，３Ｈ）、７．０１（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３４８（ＭＨ＋）。]
[0198] 工程３：（５−｛５−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−２−チエニル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
実施例１、工程６〜９に記載したのと同様の方法で、５−［４−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］チオフェン−２−カルボキサミドから標題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．８６−７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ４３１（ＭＨ＋）。]
[0199] 実施例１３]
[0200] ]
[0201] （５−｛２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
工程１：エチル４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ベンゾエート
４−フルオロベンゾエート（２．５ｇ，１４．８７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−フルオロフェノール（４．２６ｇ，２２．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７．２ｍＬ）中の混合物に炭酸カリウム（３．０８ｇ，２２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４０℃で１５時間加熱した。混合物を水／１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。一緒にした有機抽出物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＳｉＯ２−１２０ｇ、０．５〜１％アセトン／ヘキサンで３０分間溶出）により精製し、標題の化合物を油状物質として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０７−８．０３（ｍ，２Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．１０−７．０４（ｍ，４Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ）。]
[0202] 工程２：４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）安息香酸
実施例１、工程９に記載したのと同様の方法で、エチル４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ベンゾエート及びＮａＯＨから標題の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．０７（ｄ，２Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ３０９，３１１（ＭＨ＋）。]
[0203] 工程３：メチル２−｛［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノエート
４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）安息香酸（５１０ｍｇ，１．６３９ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩（２５５ｍｇ，１．６３９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２７６ｍｇ，１．８０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．１ｍＬ）中の溶液にＮ−メチルモルホリン（４１５μＬ，３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、ＥＤＣ（３４６ｍｇ，１．８０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＳｉＯ２−４０ｇ、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５０分間溶出）により精製し、標題の化合物を泡沫状の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９９（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．０８−６．９８（ｍ，４Ｈ）、４．７４−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）。]
[0204] 工程４：メチル２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
メチル２−｛［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）ベンゾイル］アミノ｝−３−ヒドロキシプロパノエート（６００ｍｇ，１．４５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．８ｍＬ）／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（５７３ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０７μＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を加え、ＣＣｌ４（２１１μＬ，２．１８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）（ＳｉＯ２−４０ｇ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで５０分間溶出）により精製し、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９８（ｄ，２Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０９−７．０１（ｍ，４Ｈ）、４．９３（ｔ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９５，３９７（ＭＨ＋）。]
[0205] 工程５：メチル２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート
臭化銅（ＩＩ）（１．０５ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン（６６１ｍｇ，４．７２ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７１１μＬ，４．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液にメチル２−［４−（２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−４−カルボキシレート（４６５ｍｇ，１．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（１：１）（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（１：１）（２５ｍＬ）、水中の５％クエン酸（２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（ＳｉＯ２−１２ｇ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２０分間溶出）により精製し、標題の化合物を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２，３９４（ＭＨ＋）。]

权利要求:

請求項1
構造式Ｉ：［式中、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ９−又はＣＲ１０Ｒ１１−であり；Ｗは：からなる群から選択され；ＨｅｔＡｒは：からなる群から選択されるヘテロアリールであり；Ｒ１は：からなる群から選択されるヘテロアリールであり、ここで、Ｒｂは、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｒ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり；Ｒｃは、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｈ又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｚ−（ＣＨ２）ｐＣＯ２Ｃ１−３アルキルであり；ここで前記Ｒ１ヘテロアリール環は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく；各Ｒ２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、及びＣ１−４アルキルカルボニルからなる群から選択され；Ａｒは、１〜５個のＲ３置換基で置換されていてもよいフェニル又はナフチルであり；各Ｒ３は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ、（ＣＨ２）ｎＯＲ４、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）０−２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−フェニル、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ナフチル、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ３−７シクロアルキル、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲ４、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ≡Ｎ、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ４、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｓ−Ｚ−（ＣＨ２）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；Ｒ３中の任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立して、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されていてもよく；又は２個の置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；ＺはＯ、Ｓ又はＮＲ４であり；各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されていてもよく；又は２個のＲ４基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員間の単環又は二環系を形成し；各Ｒ６及びＲ７は、独立して水素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；各Ｒ８は、独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−４アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素又はＣ１−３アルキルであり、ここで、アルキルは１〜５個のフッ素で置換されていてもよく；ｕは０〜２の整数であり；ｒは０〜３の整数であり；ｍは１〜３の整数であり；各ｐは、独立して１〜３の整数であり；各ｎは、独立して０〜２の整数であり；各ｓは、独立して１〜３の整数であり；そして各ｔは、独立して１〜３の整数である］の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
請求項2
Ｘが−Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
請求項3
Ａｒが、１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。
請求項4
Ｗが、フェニル又はピリジルであり、ここでフェニル及びピリジルは、１又は２個のＲ８置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
請求項5
Ｗが、置換されていないフェニルである、請求項４記載の化合物。
請求項6
ＨｅｔＡｒが、からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
請求項7
Ｒ２が水素である、請求項６記載の化合部。
請求項8
ＨｅｔＡｒが、である、請求項６記載の化合物。
請求項9
Ｒ２が水素である、請求項８記載の化合物。
請求項10
Ｒ１が、（式中、Ｒｃは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである）からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
請求項11
Ｒ１が、である、請求項１０記載の化合物。
請求項12
ＨｅｔＡｒが：からなる群から選択されるヘテロアリールであり、Ｒ１が：（式中Ｒｃは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−３アルキルである）からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
請求項13
ＨｅｔＡｒが、であり、Ｒ１が、である、請求項１２記載の化合物。
請求項14
請求項１記載の化合物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。
請求項15
ほ乳類における、ステアロイル補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害に反応する障害、病状又は疾患の治療のための請求項１記載の化合物の使用。
請求項16
前記障害、病状又は疾患が、２型糖尿病、インシュリン耐性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム、脂肪肝疾患及び癌からなる群から選択される、請求項１５記載の使用。
請求項17
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１６記載の使用。
請求項18
ほ乳類において２型糖尿病、インシュリン耐性、脂質障害、肥満症、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患を治療するのに用いられる薬剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
請求項19
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される、請求項１８記載の使用。